在4×01《In Medias Res》中，美国的政变已被镇压16个月，内森-詹姆斯号及其船员将面对另一场全球灾难。问题是……Tom Chandler到底在哪？本剧已提前获得第五季续订。 Tom Chandler在第四季中放弃了英雄的身份和责任，陪家人在希腊一个小渔村里过起了安逸的隐居生活。与此同时，Slattery舰长和内森-詹姆斯号船员发现红色流感病毒再次发生变异，已经感染了全球的粮食作物，导致人类面临绝种的威胁。内森-詹姆斯号前往地中海寻找拯救粮食供应问题的办法，他们首先要找到对病毒免疫的「原始粮食种子」。另一方面，Chandler在希腊也遇到了自己的麻烦，他将经历一次现代「荷马史诗」。本季的故事地点涉及希腊、意大利、阿尔及利亚、摩洛哥和西班牙。

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Emerson Brooks被提升为第五季的常规演员，在第四季中他只是多集演员。他在剧中扮演Joseph Meylan船长，是第三季刚刚登场的新角色。Jodie Turner-Smith也被提升为常规演员，她在剧中扮演Azima Kandie，在内森-詹姆斯号上担任「搜查和扣押行动组」成员。 Jackson Rathbone在第四季中扮演多集角色Giorgio，一个富有的、玩世不恭的希腊裔美国花花公子。他看起来很有魅力，实际上却是个危险的匪徒。他利用自己无与伦比的财富和权力统治地中海，将沿岸地区变成他自己的游乐场。 Sibylla Deen在第四季中扮演多集角色Lucia，一个狡猾的瘟疫幸存者，对世界的命运有着一种特殊兴趣。她严守规矩但冷血无情，从不懂得宽恕。她对Chandler心怀叵测。 Jonathan Howard在第四季中扮演英国海军指挥官兼军情六处特工James Fletcher，他就像一个具有海豹突击队特质的詹姆斯-邦德，奉命协助内森-詹姆斯号战舰搜寻与世界生存密切相关的被盗物品。他主要与Sasha Cooper合作（Chandler已经离开内森-詹姆斯号，但Sasha Cooper留在船上）。 Peter Weller在第四季中扮演Paul Vellek医生，一个世界闻名的基因改造领域专家，尤其擅长植物生物科技。他的专长对内森-詹姆斯号船员的新任务至关重要。 Thomas Calabro在第四季中扮演Don Kinkaid将军，负责指挥瘟疫结束后重建的、全新的美国军队。虽然这支军队人数不多，但颇有战斗力。