德古拉伯爵（Graham McTavish）的人类妻子Lisa（Emily Swallow）被当做女巫烧死，引发了德古拉的愤怒。超自然生物发誓要彻底毁灭人类，东欧在这场战争中已经四分五裂。Trevor Belmont（Richard Armitage）作为Belmont家族最后的幸存者，必须放弃此前的独狼行为，与善良的女术士Sypha（Alejandra Reynoso）、德古拉的半吸血鬼儿子Alucard（James Callis）合力拯救人类，遏制德古拉因悲伤过度而带来的毁灭后果。三人之间的差异太大——Alucard虽然脾气好但缺乏目标，Sypha第一次离开游牧家族，Trevor始终都是个混蛋——他们必须付出艰辛的努力才能维持古怪的联盟关系。与此同时，德古拉不稳定的情绪对所有吸血鬼来说都是威胁，因为他随时可能将他们引入灭族的境地。一些吸血鬼在密切关注他，包括一个幽默的维京人吸血鬼（Peter Stormare）和精力充沛、像女王一样高高在上的机会主义者Carmilla。原版游戏中的重要角色Hector和Isaac亦将出现在第二季中，他们是德古拉麾下的人类将军，熟悉亡灵巫术。他们憎恨人类，但动机并非单纯因为嗜血。