在4×01《Be My Better Half》中，Goodwin与医院新任首席运营官Gwen Garrett很快发生了矛盾。April怀疑Ethan的的妹妹Emily再次滥用了药物。Charles医生必须面对自己过去的行为。 关于本季，你还需要知道…… 第三季结束时留下了五大悬念，这些全都会在4×01中得到解答。第四季的故事时间向前跳跃了两个月，精神科的住院医师Sarah Reese认为导师Daniel Charles没能尽力挽救她濒死的父亲，于是选择离开佳芙妮芝加哥医学中心。Charles的「不作为」是有理由的。 Natalie Manning是否接受了Will的求婚也会有答案，「让人既高兴又不高兴」。 Ethan Choi将滥用药物的妹妹Emily带回家和他一起生活，遭到女友April Sexton的强烈反对，April甚至威胁要结束两人的关系。 Connor Rhodes拒绝了梅约诊所提供的新职位，因为他找到了一个能更好发挥自己创伤领域和外科手术领域技能的职位。他所获得的这个机遇「与医学科技创新有关」。新的工作迫使Connor重新评估自己和Ava Bekker的关系。 Heather Headley将在第四季中继续扮演医院的首席运营官Gwen Garrett，多集戏份。她原本是要帮助医院平衡收支，降低成本，但她的某些做法遭到Sharon Goodwin的坚决反对，导致两人矛盾重重。Gwen Garrett有商业背景，但是没有医学工作背景。她得到了「先斩后奏」的特权——只要是能够控制医院的开支，她可以在职权范围内做任何事。她将首先瞄准Goodwin开火，而且她不是孤家寡人。 Molly Bernard将在第四季中扮演聪明、热情、过分自信、自称无所不知的医科学生Elsa Curry，她在人群当中总是鹤立鸡群，仿佛耀眼的明星一样，而且她从不掩饰自己的魅力。她做事缺乏耐心，傲慢自大，给人的第一印象很糟糕，但她有着非常光明的前途，似乎注定要在医学界创出点名堂来。 Colby Lewis将在第四季中扮演明星橄榄球员Terry McNeal，但他放弃了酬薪丰厚的全国橄榄球联赛合约，选择成为一名医科学生。和Elsa一样，他也是三年级，刚刚开始临床实习。 Halstead和他兄弟Jay的矛盾还远远没有结束。 某个重要演员可能在本季退出演出，制片人声称此事「一定会让观众感到惊讶」。