距离上次印地安那·琼斯博士的历险故事，已经过去整整19年了，斗转星移，大银幕里的虚构故事与现实的时间同步--印地安那在他教书的马歇尔大学也度过了19个年头，却被迫面临政府的施压，被大学解雇的危险……1957年，正是冷战的高峰期，而印地安那所面对的敌人，也从德国纳粹变成了苏联特工。
在经历了一番莫名其妙的枪林弹雨加追杀之后，印地安那偶遇一个名叫马特·威廉斯的年轻人，一个喜欢穿皮夹克、标准的小阿飞造型的摩托党。当他知道了印地安那的身份之后，就拜托他和自己一起去秘鲁森林的古代墓地，寻找一个名叫“水晶头骨”的神器，据说那是外星人遗留下来的，拥有着能够控制人的心智的强大功能。
还有另一拨人也在费尽心思想要得到“水晶头骨”，他们就是以苏联女特工艾瑞娜·斯帕科为首的一支精锐部队，别看艾瑞娜一介女流，却是一个极度冷血之人，光看头发就知道她是多么一丝不苟、多么严谨了，要不怎么能够当上KGB的头目呢？加入到这场混乱的争夺战当中的，还有邪恶的考古学家麦克，以及印地安那的旧爱玛丽昂·瑞文伍德……“水晶头骨”最终落入谁人之手，很有可能影响到的是冷战的整体局面，同时也包括了两个国家的命运。